弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见的类型,约占NHL的30-40%。虽然大部分患者可经6-8个周期R-CHOP方案(利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱及泼尼松龙)治愈,但约10-15%的病例为原发性难治性病变,且会有20-30%的复发。对R-CHOP方案无应答者预后较差,但少数可以通过大剂量化疗(HDT)及造血干细胞移植而治愈。针对上述情况,英国血液病学会(BSH)邀请DLBCL评估及治疗方面的部分英国专家对2015年1月之前的相关英文文献进行检索,经全面分析后以英国血液学标准委员会(BCSH)的名义撰写并发布了DLBCL治疗指南,文章于2016年5月16日提前在线发表于British Journal of Haematology。肿瘤资讯为大家编译介绍如下。相关建议后的括号内注明了证据等级。声明:本指南仅针对原发于淋巴结的DLBCL,发生于结外部位如中枢神经系统、睾丸、原发于纵膈的大B细胞淋巴瘤、DLBCL腿型等,均不在本指南范围内。具体治疗过程中,需综合患者个体情况作出决策。关于分期及确诊方面的建议尽可能通过外科切除标本或活检标本确诊;如果无法切除或活检,则至少应进行粗针穿刺活检(1A)。所有患者均应进行包括乳酸脱氢酶(LDH)、HIV、HBV、HCV在内的血液检测(1A)。所有患者均应通过颈部、胸部、腹部及盆腔CT检查进行分期,部分患者还需进行脑部、眼眶及鼻窦等处的影像学检查(1A)。如条件允许,建议对所有患者均应进行PET/CT分期(1B)。所有可疑中枢神经系统(CNS)病变的患者均应进行脑脊液(CSF)细胞学检查和流式细胞学检测,并同时进行氨甲喋呤鞘内注射(1A)。评估DLBCL骨髓受累时,骨髓活检分期仍是目前的标准方案(1A)。越来越多的证据表明这种情况下PET虽然可能漏诊低级别或不一致性病变,但或许更有价值(2B)。所有病例均需进行血液肿瘤多学科会诊,且相应诊断应有血液病理学专家会诊意见(1A)。预后因素方面的建议所有患者均应计算国际预后指数(IPI)(1B)。如果条件允许,所有DLBCL病例均应通过FISH检测有无MYC重排,如有该基因重排则应进一步检测BCL2和BCL6重排(1B)。备注:1.预测不良预后的临床指标有Ann Arbor分期为进展期、IPI高、形成肿块并且直径>7.5cm。目前关于IPI有2007年的修正IPI、2014年的改良NCCN-IPI,最近的报道表明后者可以更好的区分高危组及低危组。2.基因表达谱可将DLBCL分为发生自生发中心(GCB)的及发生自活化B细胞(ABC)的两种。ABC型对CHOP方案疗效较好,R-CHOP方案对此两种均有效,但GCB型效果更好。曾有作者希望通过免疫组化来进行这一分类,但在R-CHOP方案中的预后意义并不一致。3.FISH检测具有MYC重排的DLBCL患者进行R-CHOP方案治疗预后较差。此外,具有BCL2和/或BCL6重排(即双重打击或三重打击)的患者预后也差;双重打击淋巴瘤更具侵袭性,中位生存时间<12个月;而免疫组化中MYC及BCL2过表达者预后也差,R-CHOP方案治疗后5年生存率<30-40%。4.双重打击淋巴瘤一般为前述的GCB型,而MYC及BCL2过表达者多为ABC型。对早期病变的建议建议对发生于放疗并发症较少位置(如腹股沟、颈部或腋窝)的非巨块型(<7.5cm)IA期DLBCL可进行3-4个周期R-CHOP方案化疗、后加30Gy的受累部位放疗(ISRT)。也可行6个周期R-CHOP方案化疗,如病变累及最好需避开放疗急性并发症及迟发性并发症的部位时,最好选择该方案(1A)。非巨块型IIA期DLBCL患者应行6个周期R-CHOP方案化疗(1A)。巨块型IA/IIA期DLBCL患者应行6个周期R-CHOP方案化疗,然后对肿块的最初发生部位进行30Gy受累部位放疗(1B)。备注:利妥昔单抗出现之前,大量研究表明对于非巨块型DLBCL患者而言CHOP方案是否加用放疗对预后影响不大;但利妥昔单抗加入CHOP方案后,大量研究表明放疗可降低局部复发率;且对于老年患者及部分年轻患者而言,3-4个周期R-CHOP方案后加受累部位放疗即可,尤其是可较好耐受放疗的部位。对进展期病变的建议对于进展期患者建议进行6-8个周期R-CHOP-21方案化疗。该方案的变体则包括6个周期的R-CHOP-21或R-CHOP-14方案、后追加两次利妥昔单抗(1A)。IPI预后不良的患者尚无明确的治疗标准,常用R-CHOP方案,也可选择RCHOEP-14(R-CHOP加依托泊苷)或R-CODOX-M/R-IVAC方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、氨甲喋呤/利妥昔单抗、依托泊苷、异环磷酰胺、阿糖胞苷)(2C)。部分患者建议进行中枢神经系统预防性化疗,BCSH此前已经就此单独发布过指南(McMillan et al, 2013b)(2B)。除临床实验外,大剂量化疗(HDT)及自体干细胞移植(ASCT)不建议用于首轮治疗(1C)。对于双重打击淋巴瘤,尚无可接受的标准治疗。治疗方案有R-CHOP方案加中枢神经系统预防性化疗、R-CHOEP-14、DA-EPOCH-R(依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素、利妥昔单抗)或R-CODOX-M/R-IVAC。这类患者可考虑首轮治疗即结合移植(2C)。如条件允许,可建议巨块型及结外受累患者在完成免疫治疗及化疗后对初始部位进行受累部位放疗(1B)。除临床实验外,确定DLBCL是ABC型、还是GCB型,均不会影响治疗决策(1C)。治疗期间进行PET扫描的阳性预测价值不一,但目前尚无充分证据证明可以仅根据治疗期间的PET-CT扫描结果而改变治疗方案。因此不建议常规进行治疗期间的PET扫描(1C)。强烈建议治疗结束后进行PET扫描(1A)。PET阳性病变的阳性预测价值不一;因此进行二线治疗之前建议活检。此外如果临床认为病变残余的可能性不大,可考虑3个月后进行扫描(1B)。不愿活检或无法活检的某些病例,也可对PET阳性病变进行受累部位放疗(2C)。备注:1.进展期病变指III或IV期DLBCL,或任意分期但伴B症状。2.巨块型及结外受累患者在完成免疫治疗及化疗后对初始部位进行受累部位放疗的剂量可选择30Gy;化疗耐药患者可根据情况选择更高剂量(45-55Gy)。对适合移植的复发性/难治性病例的建议强烈建议重复活检以证实复发(1A)。适合移植的患者应进行非交叉耐药方案的强化化疗,达CR者进行ASCT巩固效果。达PR者可进行二线挽救性化疗,如果能达CR则进行ASCT,也可考虑对达PR者进行ASCT巩固(2B)。ASCT前最好通过PET扫描进行疗效评估(2B)。对病灶区、特别是有问题的局部应考虑进行进行围移植期放疗,挽救性化疗后PET扫描检出阳性病变残余者更是如此(2B)。目前尚不明确异基因干细胞移植(alloSCT)一定优于ASCT,但可能适用于高危型年轻患者,尤其是干细胞数量不足以进行ASCT者(2C)。ASCT后复发的部分患者可考虑进一步挽救性(化疗)及alloSCT(2B)。备注:1.挽救性化疗一线方案大部分倾向于含一种或两种铂类药物、或异环磷酰胺的方案。具体选择应结合不良反应、费用、对干细胞有无不良影响等综合考虑。2.此前未经利妥昔单抗治疗的患者挽救方案中加入该药可以改善有效率,目前也逐渐推荐在挽救性方案中加入抗CD20单克隆抗体。3.化疗未达PR者不建议进行alloSCT。对HIV相关DLBCL的建议HIV相关DLBCL患者应进行R-CHOP方案加联合抗病毒(cART)治疗(1A)。也可选择R-EPOCH方案(2B)。所有患者均应进行抗微生物(联合应用复方磺胺甲恶唑、氟康唑、阿昔洛韦)及粒细胞集落刺激因子预防性治疗(1A)。复发患者的治疗与HIV阴性患者治疗方案相同,包括对化疗敏感的复发患者进行ASCT治疗(1B)。对老年、体弱或不适合治疗的DLBCL患者的治疗建议对于“老年”而言,尚无一致公认的年龄定义。应根据是否适合治疗、是否体弱、并发症情况来制定治疗决策,而不是仅看年龄这一指标(1A)。适合强化治疗的患者应进行标准的R-CHOP方案治疗,因为只有该方案才可有最佳预后(1B)。对于不适合标准R-CHOP方案治疗的患者应考虑对该方案进行剂量调整和/或个体化调整(2C)。体能状态受损(WHO>2)的患者应在评估是否适用于标准R-CHOP方案或调整后方案治疗前,考虑预先进行类固醇治疗(2B)。年龄>65岁、体弱、具有显著并发症的患者建议预防性应用粒细胞集落刺激因子(1A)。随访治疗后达CR的患者,应每3-4个月随访一次,随访时间为2年。2年后复发的风险<10%。注:本文转自 良医汇肿瘤资讯
这篇文章从医学的角度告诉大家临终的过程,希望大家能有所了解,帮助家人和自己坦然面对。人们关于临终的认识普遍有很多误区,应该好好普及,不要给亲人带来不必要的痛苦! 一个遭遇车祸的22岁男性被送进了监护室,此时的他生命垂危,几乎不能说话。然后,在长达3个小时的时间里,医院不允许家人进入病房看望这个随时会告别人生的亲人,在随后的时间里,也只允许一个亲人每隔2小时进去看望5分钟。 在漫长的等待中,沮丧的女友只好回家了,父母也抵不住身心疲惫睡着了,直到护士通知他们病人已身亡时才惊醒过来。由于痛惜没能在最后时刻与亲人见上一面,说上几句告别的话,家属的悲痛骤然升温... ... 这还算不上残忍。在最后的日子里,病人常常得被动地接受这样的“待遇”:一是过度治疗。有些病人甚至直到生命的最后一息仍在接受创伤性的治疗。另一个极端是治疗不足,也就是说,病人受到的痛苦和不适直到死亡也没有得到充分的解脱。 亲人临终时,我们该怎么办? 那么,生命在最后的几周、几天、几小时里到底处于什么样的状态?一个人在临近死亡时,体内出现了什么变化?在想什么?需要什么?我们该做什么,不该做什么?怎样做才能给生命以舒适、宁静甚至美丽的终结? 临终期一般为10-14天(有时候可以短到24小时)。在这一阶段,医生的工作应该从“帮助病人恢复健康”转向“减轻痛苦”。 临终病人常处于脱水状态,吞咽出现困难,周围循环的血液量锐减,所以病人的皮肤又湿又冷,摸上去凉凉的。你不要以为病人是因为冷,需要加盖被褥以保温。相反,即使只给他们的手脚加盖一点点重量的被褥,绝大多数临终病人都会觉得太重,觉得无法忍受。 呼吸衰竭使临终病人喘气困难,给予氧气似乎是顺理成章的事。但他们已失去了利用氧气的能力,此时给他们供氧无法减轻这种“呼吸饥饿”。正确的做法是:打开窗户和风扇,给病床周围留出足够的空间。另外,使用吗啡或其他有类似鸦片制剂的合成麻醉剂是减轻病人喘气困难和焦虑的最好办法。 当吞咽困难使病人无法进食和饮水时,有些家属会想到用胃管喂食物和水,但濒死的人常常不会感到饥饿。相反,脱水的缺乏营养的状态造成血液内的酮体积聚,从而产生一种止痛药的效应,使病人有一种异常欢欣感。这时即使给病人灌输一点点葡萄糖,都会抵消这种异常的欣快感。 而且,此时给病人喂食还会造成呕吐、食物进入气管造成窒息、病人不配合而痛苦挣扎等后果,使病人无法安静地走向死亡。静脉输液虽然能解决陷入谵妄状态病人的脱水问题,但同时带给病人的是水肿、恶心和疼痛。 在生命的最后阶段,甚至在死前三个月之久,不少病人与别人的交流减少了,心灵深处的活动增多了。不要以为这是拒绝亲人的关爱,这是濒死的人的一种需要:离开外在世界,与心灵对话。 一项对100个晚期癌症病人的调查显示:死前一周,有56%的病人是清醒的,44%嗜睡,但没有一个处于无法交流的昏迷状态。但当进入死前最后6小时,清醒者仅占8%,42%处于嗜睡状态,一般人昏迷。所以,家属应抓紧与病人交流的合适时刻,不要等到最后而措手不及。 随着死亡的临近,病人的口腔肌肉变得松弛,呼吸时,积聚在喉部或肺部的分泌物会发出咯咯的响声,医学上称为“死亡咆哮声”,使人听了很不舒服。但此时用吸引器吸痰常常会失败,并给病人带来更大的痛苦。应将病人的身体翻向一侧,头枕的高一些,或用药物减少呼吸道分泌。 濒死的人在呼吸时还常常发出呜咽声或喉鸣声,不过病人并不一定有痛苦,此时可用一些止痛剂,使他能继续与家属交谈或安安静静地走向死亡。记住,没有证据表明缓解疼痛的药物会促使死亡。 听觉是最后消失的感觉,所以,不想让病人听到的话即便在最后也不该随便说出口。 这几天,我一再地说,我一再地想---为什么,为什么直到现在,我才读到了这篇文章。现在是什么意思?现在是,我的父母已先后去世,而一直到他们生命的最后时光,我没有和这篇文章相遇,所以在无知中铸成大错。 所有的误解都基于一个前提,我们和临终者已经无法沟通,我们至亲的亲人已经无法讲出他们的心愿和需求,我们只好一意孤行。而本来只需要一点点起码的医学常识,事情并不复杂。 我想起我抓着父亲的手,他像山泉一样凉。我命令弟弟说:爸爸冷,快拿毯子!现在才知道,他其实并不冷,只是因为循环的血液量锐减,皮肤才变得又湿又冷。而此时在他的感觉中,他的身体正在变轻,渐渐地漂浮、飞升......这时哪怕是一条丝巾,都会让他感觉到无法忍受的重压,更何况一条毯子! 我想起直到父亲咽气,医生才拔下了连接在他身体上的所有的管子,输气管、输液管、心电图仪......同时我们觉得他几天几夜没进水进食,总是试图做些哪怕是完全徒劳的尝试。母亲清早送来现榨的西瓜汁,装在有刻度的婴儿奶瓶里,我们姐弟每天都在交流着爸爸今天到底喝了多少水。 现在才知道,他其实并不饿。那时候,他已从病痛中解脱出来,天很蓝风很轻,树很绿花很艳,鸟在鸣水在流,就像艺术、宗教中描述的那样。这时,哪怕给病人输注一点点葡萄糖,都会抵消那种异常的欣快感,都会在他美丽的归途上,横出刀枪棍棒。 父亲是个沉默寡言的人,在最后谵妄状态中,却忽然变得喋喋不休,而且是满口的家乡话。我担心他离我而去,我想喊住他,他毫不理会。现在才知道,那个时辰,他与外界的交流少了,心灵深处的活动却异常活跃,也许青春,也许童趣,好戏正在一幕幕地上演。我怎可无端打断他,将他拖回惨痛现实? 我应该做的,只是静静地守着他,千万千万不要走开。临终者昏迷再深,也会有片刻的清醒,大概就是民间传说的回光返照吧,这时候,他必要找他最牵肠挂肚的人,不能让他失望而去。 我还记得父亲此生表达的最后愿望,是要拔去他鼻子上的氧气管。可是我们两个不孝子女是怎样地违拗了他的意愿啊,我和弟弟一人一边强按住他的手,直到他的手彻底绵软。 现在才知道,对于临终者,最大的仁慈和人道是避免不适当的、创伤性的治疗。不分青红皂白地“不惜一切代价”抢救,是多么的愚蠢和残忍! 父亲走了。医生下了定论,护士过来作了最后的处理。一旁看热闹的病人和家属说:儿子、女儿都在,快哭,快喊几声嘛。可不知为什么,我竟然一点也哭喊不出来,弟弟也执拗地沉默着。现在才知道,听觉是人最后消失的感觉,爸爸没有听到我们的哭泣,不知道他是高兴还是难过? 生和死都是自然现象,这我明白。只是现在才知道,自然竟然把生命的最后时光安排得这样有人情味,这样合理,这样好,这样的---自然而然,是人自作聪明的横加干涉,死亡的过程才变得痛苦而又漫长。 一天上午。我突然发现我对面的同事泪流满面,一个50多岁的男人的失态让我诧异。忙问他怎么了,他告诉我看了上面的文章想起了他母亲临终前情形,他说就像上文描述的那样,觉得母亲冷了给她穿保暖的衣服,盖厚厚的被子,觉得母亲几天没有进食,不停给她输液,他母亲想回家,可他坚持让她住在医院。他自认为尽了孝心,可是没想到给她带来莫大的痛苦。 人总是要死了,带来轻松、美丽踏进另一个世界,一定会走的更好。 现在,我读到了这篇文章。我要保留着它直到最后的时光,如果有可能,我要求我的孩子照此办理,任我的灵魂作最后的欣快飞翔。
阿斯利康宣布每日一次每次80mg 的 TAGRISSO?(AZD9291)获得了美国 FDA 的批准。该药用于治疗那些经表皮生长因子(epidermal growth factor receptor , EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor ,TKI)治疗后,在经FDA批准的测试中被检测出进展性出现表皮生长因子受体(EGFR)T790M 突变阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC的)患者。 AZD9291 是唯一批准用于EGFR T790M突变转移性非小细胞肺癌的肿瘤药物。 基于肿瘤缓解率和持续应答时间,FDA通过加速审批流程对AZD9291进行了审批。 AZD9291属于EGFR-TKI,是一种靶向治疗药物,用来抑制活性和敏感突变(EGFRm)以及 EGFR-TKI 耐药性T790M基因突变。EGFR 突变阳性且接受 EGFR-TKI 治疗将近三分之二的患者在疾病进展时产生 T790M耐药性突变,而目前针对该类患者治疗方法有限。 达纳法博癌症研究所胸腔肿瘤科 Lowe 中心的博士、主任,应用癌症科学贝尔弗中心的科技总监,哈佛医学院医学教授 Pasi A J?nne说:在AURA 临床研究中,AZD9291已证明对 EGFRm T790M 转移性非小细胞肺癌患者显著的早期疗效和耐受性。该药物有可能成为EGFRm T790M 转移性非小细胞肺癌患者的标准治疗。AZD9291 的快速批准彰显了其对目标患者的临床意义,给医务人员提供重要的新选择。 阿斯利康首席执行官 Pascal Soriot 说:“FDA 批准TAGRISSO? 对亟需新药治疗的肺癌患者来说是一个重要的里程碑。在肺癌领域,我们不断研发,致力于改进并取得突破性临床证据,以确保病人尽快用上新的药物。我们不断改进我们宏大的肺癌药物组合,将有机会通过精准治疗、免疫疗法和新的联合治疗方式治疗更多各期别的肺癌患者。 阿斯利康与罗氏合作开发 cobas? EGFR Mutation Test v2,用于 AZD9291 的伴随诊断。cobas? EGFR Mutation Test v2 的目的是进行非小细胞肺癌患者 EGFR 突变和 T790M的诊断。 AZD9291被美国FDA授予快速通道、突破性疗法、优先审核以及加速审批状态。在欧洲和日本,AZD9291分别被授予加速审核状态和优先审核状态。与世界其他地区的监管当局的互动正在进行中。 FDA 批准 AZD9291是基于两项 AURA II 期研究的数据(AURA扩展研究,AURA2),这些数据证实了 AZD9291在 411名 EGFR TKI服用后进展出现 EGFRm T790M 的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中具有疗效。在这些试验中, ORR为59%(95% CI:54%至64%),其中客观缓解率是肿瘤收缩的评价指标。在一项63名患者参与的支持性 I 期研究中,ORR 为51%,中位应答时间为12.4个月。 AZD9291的耐受特点表明, 任何一种3度以上严重不良事件的发生率均未超过3.5%。最常见的不良事件通常是轻级至中级,包括腹泻(全级别发生率为42%;3/4级发生率为1.0%、皮疹(全级别为41%;3/4级发生率0.5%的)、干肌肤(全级别为31%;3/4级发生率为0%)以及指甲毒性(全级别为25%;3/4级为0%)。AZD9291无禁忌症。警告和注意事项包括间质性肺疾病、QT 间期延长、心肌症和胚胎毒性。 AZD9291研发计划 AZD9291目前正在进行一项验证性试验,AURA3是一个开放的、随机 III 期研究,它被设计用来评估 AZD9291对比含铂两药化疗对EGFR-TKI 治疗之后疾病进展,EGFR T790M 阳性、局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。此外,AZD9291辅助和晚期一线临床研究也正在进行中,包括脑转移的患者和与其他化合物的联合用药研究。
在最近的美国癌症研究协会(AACR)会议上,最令人鼓舞的演讲之一当属PARP抑制剂。这种新类型药物所体现出来的是它能提供广泛的抗肿瘤活性,而这类药物曾一度被认为受益有限,主要用于BRCA突变患者。 2014年12月,FDA批准了首款该作用机制的药物奥拉帕尼(品牌名:Lynparza,阿斯利康)用于难治性卵巢癌治疗。这款药物是一种胶囊剂,其正式获批的适应症范围比较窄,用于可能或疑似有BRCA-1或BRCA-2突变的及接受3种或更多种化疗治疗后卵巢癌进展的妇女。就在同一天,FDA还批准了一种伴随诊断试剂BRACAnalysis CDx(Myriad)用来检查相关的基因变异。 根据在费城举行的2015年度美国癌症研究协会会议上报告的几项早期试验新数据,奥拉帕尼单药治疗似乎可以使几种癌症缩小或稳定,特别是不仅限于有遗传性BRCA变异的患者。当与其它治疗药物(老旧的化疗或新型靶向治疗药物)合并用药时,PARP抑制的效果(及潜在毒性)可以扩展到其它肿瘤类型,并且效力更加强大。 或许最有趣的是,几项新的报告表明奥拉帕尼对一些没有遗传性BRCA变异,但恶性肿瘤细胞有BRCA-1、BRCA-2突变或有其它基因编码DNA修复蛋白的癌症患者有活性。综合来看,这些结果支持一些(可能许多)人类癌症存有可应对的BRCA突变(属于其它缺陷),而这些突变利用常规非恶性细胞基因检测手段检测不出来。 FDA对奥拉帕尼的批准是至关重要的,Matulonis博士称。她是一名医学肿瘤学家,她在波士顿的达纳法博癌症中心的妇女Susan F. Smith中心指导妇科肿瘤项目。“自2006年以来一直没有新的药物获批用于卵巢癌,”她在一个电话采访中表示。 “这些药物作为主要用于BRCA缺乏患者的单一制剂一直有显著的活性。然而,有一些患者发生了BRCA突变,对于这些患者,这些药物同样有活性,”她观察道。 几年前,Matulonis的临床研究项目通过一个抵抗癌症(SU2C)“梦之队”获得了支持。该团队专注于磷脂酰肌醇3激酶(PI3激酶)研究,PI3激酶是一种在某些恶性肿瘤中过渡活跃的酶,并且可以成为试验药物的特定靶点。该SU2C组织分享了临床前研究的结果,研究显示了一种协同作用,该组织决定尝试将PI3K抑制剂与PARP抑制剂合并用于难治性、高级别的肿瘤。 在美国癌症研究协会会议上,Matulonis发布了一项1期试验的结果,该试验旨在评价用于晚期三阴性乳腺癌或高级、难治性卵巢癌妇女的药物耐受性与毒性。这项研究首次检查了患者在接受奥拉帕尼及两种PI3K抑制剂BKM120(Buparlisib,诺华)和BYL719(诺华)中任何一种药物治疗时的疾病进展情况。对于这项试验,阿斯利康已经供应了奥拉帕尼,诺华也供应了BKM120与BYL719。 发布的结果涉及了70名妇女,其中24名乳腺癌患者(平均年龄47.5岁;逐步升级后的患者包括一些其它亚型,如侵袭性、雌激素受体阳性疾病)及46名卵巢妇女(平均年龄60岁),她们在初步的剂量逐渐递增期或试验后期被配给奥拉帕尼加BKM120,直到耐受剂量得以确定。 “总之,在两个组大约有一半的患者其疾病变得稳定,”Matulonis称,并提及了难治性乳腺癌及卵巢癌。“通过药物的合并使用,我们正使癌症细胞更倾向于PARP抑制,”她表示道。 Matulonis强调,BKM120可穿过血脑屏障进入患者的中枢神经系统。由于这种原因,这种PI3K抑制剂带有精神及神经作用风险。她表示研究中一位患者出现抑郁,并且需要住院。 对于奥拉帕尼,观察到的毒性主要是血液相关毒性。在这项研究中,接受奥拉帕尼加BKM120治疗的患者有25%人的出现贫血,而这种贫血通常是温和的;白细胞及血小板减少在10%到13%的患者中出现。一些患者经历了低级别的恶心与呕吐。Matulonis称胃肠反应是短暂的。在研究受试者中观察到的其它毒性包括高血糖及肝功能异常。 Matulonis博士报道称,她接受阿斯利康、基因泰克、ImmunoGen的直接支持及来自阿斯利康与诺华的研究经费。该试验将检查BYL719与奥拉帕尼合并用药的耐受性,目前正在进行患者招募工作。 在来自NCI妇女恶性肿瘤分支的一项1期试验中,59名有侵袭性癌症(卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫及子宫内膜癌)的妇女尝试了口服奥拉帕尼胶囊与静脉注射卡铂合并用药的各种剂量探索及毒性检测。只有大约一半的受试者有遗传性(生殖细胞系)BRCA突变。 报告的最常见问题是低血细胞计数。Chiou博士指出,一项初步的结果表明,当添加卡铂时,有卵巢癌及遗传性BRCA的妇女对奥拉帕尼的响应变化了大约两倍,从30%升高到60%。 伦敦大学癌症研究学所的Mateo博士在会上发布的一项研究引起了极大的关注,这项研究的受试者为前列腺癌男性患者。对于这项分析,研究者采用了新一代测序技术(NGS)来检测突变,即50名晚期前列腺癌男性患者生殖细胞系(遗传性)或躯体(在肿瘤细胞中获得)的突变。总之,大约33%的有其它侵袭性、去势抵抗性男性癌症患者对奥拉帕尼有响应。 如Mateo博士在其发言中详述的那样,在这项前列腺癌研究中,50名男性患者中有7名患者有BRCA-2突变,这7名BRCA-2异常的患者中至少有5名患者对PARP抑制剂有显而易见的响应。但7名患者中只有3名患者有遗传性BRCA-2变化。也就说,7名对奥拉帕尼有响应的患者中有4名患者有获得性BRCA-2突变,这种突变通过对肿瘤细胞DNA测序而检测到。Mateo博士还展示了这项试验中对奥拉帕尼响应的至少4名患者基因编码ATM中获得性突变的证据。(像PARP与BRCA蛋白,ATM参与DNA修复。)在招募的50名男性患者中,提到有几例病例有其它突变,包括FANCA、BRCA-1及PALB-2基因的变化。 Mateo博士简单地讨论了合成致死的概念以及PARP抑制剂的作用机制。Mateo是医学研究委员会与Movember基金会的会员。这一研究项目得到了英国癌症研究中心、前列腺癌基金会、SU2C及阿斯利康的支持。 另一项有关奥拉帕尼的全体会议论文显示,在剂量逐渐增大的ComPAKT试验中,英国的研究者观察到奥拉帕尼与一种试验性AKT抑制剂合并使用对有及无BRCA突变患者有显著的响应。在评价的20名患者中,只有9名患者有遗传性BRCA突变。患者的恶性肿瘤有晚期卵巢癌、前列腺癌、结直肠癌、宫颈癌、胰腺癌、子宫癌、膀胱癌、间皮瘤及一种胃肠道间质肿瘤。 他们接受固定剂量的奥拉帕尼,连同一种试验性AKT抑制剂(AZD5363,阿斯利康)进行治疗。Yap博士发布了这项研究,该研究得到了阿斯利康及皇家Marsden NHS基金会的支持。 试验中,明显比例的患者经历了恶心及呕吐、感觉疲劳、腹泻及贫血。在一些病例中,皮疹是一种剂量限制性毒性。Yap指出,结果是研究者发现两种药物合并使用有良好的耐受性与安全性,并显示有明显的临床活性。 Robson博士是一名医学肿瘤学家,并担任纪念斯隆凯特林癌症中心临床遗传学服务的临床主任,他未直接参与以上概述的研究,但参加了PARP抑制剂其它早期及目前的研究。他接受来自阿斯利康(他为阿斯利康主持了一项相关试验)、BioMarin及艾伯维的研究支持,他也接受来自阿斯利康及辉瑞的酬金。他曾无偿服务于Myriad Genetics的一个顾问委员会。 “在PARP抑制剂的所有这些研究中,副作用需要密切监控,”Robson通过电话称。由于这类药物干扰DNA修复,所以引起严重骨髓障碍如脊髓发育不良或白血病的可能性必须认真对待,他经过深思熟虑后表示。“但目前为止,在一组经过大量预处理的癌症患者人群中,毒性数据未延伸到你所预想的范围之外,”他如是称。“这更多的似乎是一个理论性的问题。” “这些药物是维持生命的药物,”Robson称,他回顾了第一款PARP抑制剂获得批准所花费的时间,以及如此多的正在进行的试验。“这些药物对患有癌症及已知有BRCA突变的患者肯定有用,对一些有其它遗传性变化的肿瘤患者也有用。”